科学家们长期以来一直试图理解大脑在何处和如何储存记忆。

20世纪初，德国科学家Richard Semon创造了术语“印迹（engram）”来描述大脑中记忆的物理表征。在他的概念里，记忆就如同脚印一样，留下某种痕迹。

20世纪40年代，加拿大心理学家Donald Hebb提出，当神经元编码记忆以及在共活化记忆或印迹之间形成的连接（也被称作突触）时，神经元就得到强化了。这一理论被广泛地转述为“一起放电的神经元连接在一起（fire together, wire together）”。这两种观点已成为记忆研究的基石，并且在此后的几十年中，不断被印证。

日前，科学家们利用更高的分辨率，把镜头拉近到印迹细胞内部，紧密追踪记忆的形成过程。相关研究成果被发表在《自然》子刊Nature Neuroscience上。该研究由麻省理工学院（MIT）蔡立慧教授团队进行，实验首度揭示了在记忆形成的不同阶段，印迹细胞内的遗传物质会发生表观遗传学和基因组3D结构上的大规模变化，这些变化调控了与记忆存储有关的特定基因的表达。

小鼠整个大脑的一张切片，可以看到记忆形成和回忆过程中发亮的神经细胞

为追踪印迹细胞，科学家借助了一种特殊的基因工程小鼠。它们的基因组中带有荧光蛋白标记，当表达与记忆形成有关的基因Arc时，细胞就会发光。

研究人员用轻微的足部电击让小鼠对特定地方产生恐惧记忆，在它们的大脑海马区（对学习和长期记忆至关重要的脑区），就可以看到编码这段记忆的印迹细胞发出了黄色的荧光。随后，研究人员在记忆形成的几小时、几天后，以及记忆被再次激活时，对这些发亮的细胞展开详细分析。

在此之前，韩国首尔国立大学神经科学家Bong-Kiun Kaang和他的团队，通过将重组DNA注射到小鼠的海马体中，利用恐惧条件反射实验，曾观察到小鼠印迹细胞之间的树突（一种神经元投射，突触就是在树突上形成的）要比印迹细胞与非印迹细胞或两个非非印迹细胞之间的那些树突更为密集和更大。此外，当他们对接受较弱电击的小鼠和接受较强电击的小鼠进行比较时，他们发现在接受更强电击的小鼠中，突触连接变得更强。

蔡立慧教授团队在小鼠记忆刚形成的编码阶段，发现细胞核中的染色质结构出现了细微的变化。染色质由DNA长链和蛋白质紧密缠绕形成，当某些区域的表观遗传学修饰发生改变而变得较为松散时，暴露出来的DNA可以让上面的基因容易被“读取”。

回忆过程中，与记忆储存相关的蛋白质大量产生，神经细胞之间的连接得以加强

但他们惊讶地发现，那些变松散的区域都不是编码基因的片段，而是包含了一些被称为“增强子”（enhancer）的非编码序列。这些序列服务于特定基因，有助于启动基因。

在记忆巩固阶段，围绕增强子的染色质3D结构发生了更多变化。

接下来，研究人员把小鼠放回了最初形成记忆的环境中。当再度激起记忆时，随之而来的是基因表达的激增。被增强子打开的许多基因参与了突触蛋白质的合成，导致神经细胞之间很快形成了更牢固的连接。

记忆形成过程中，染色质3D结构发生了改变，使得增强子更靠近基因启动表达的位置

Marco博士说：“此时我们才意识到，原来之前染色质的结构变化，是细胞为回忆阶段的记忆加强在做准备。” 就像在锻炼之前进行热身，印迹细胞也做好了启动回忆的准备。

这项研究在一定程度上推动了之前的研究，取得极大进展。同时，研究人员希望将该成果继续应用于阿尔茨海默病等造成记忆受损的疾病的研究中。我们相信，随着科学家们对记忆形成基本过程的逐步了解，人们距离挽救记忆丧失也更近了一步。